Urodził się w Semipalatinsku we wschodnim Kazachstanie, później mieszkał w Omsku na Syberii. Od 1975 mieszka w obwodzie moskiewskim. Artysta brał udział w happeningach i performansach moskiewskich konceptualistów: w Akcjach zbiorowych, później pracował z Andriejem Monastyrskim i TOTARTem od 1984, z Reą Nikonową od 1995, grał na wielu wystawach sztuki w galeriach w Moskwie, Bremen, Berlinie, Smoleńsku. W 2009 Sergiej Letow uczestniczył w międzynarodowym sympozjum Subversive Practices. Art under Conditions of Political Repression. 60s–80s / South America / Europe (Praktyki wywrotowe. Sztuka w warunkach represji politycznych. Lata 60'-80' / Ameryka Południowa / Europa) w Stuttgarcie, a w 2010 - w festiwalu sztuki nowoczesnej Styrian Autumn (Styryjska Jesień, Graz, Gleisdorf, Austria). Od 1984 roku Letow występuje z zespołami rockowymi i alternatywnymi, takimi jak Aquarium, Alissa, DDT, Nochnoi Prospect czy Grażdanskaja Oborona jego brata Jegora Letowa oraz z wieloma innymi. W 1985 roku powołał do życia zespół instrumentów dętych TRI-O, który grał na niemal każdym festiwalu jazzowym w ZSRR. Od roku 1988 TRI-O występowało także za granicą, m.in. w Polsce, Bułgarii, Szwajcarii, na Litwie (Festiwal Jazzowy w Wilnie), w Niemczech, Austrii, Włoszech, Finlandii, Norwegii, Holandii, USA. Od 2002 roku Sergiej Letow gra w kwartecie saksofonowym (czasami trio) Russian Sax Mafia (trasy koncertowe w Rosji, Niemczech, na Litwie, w Wielkiej Brytanii), pracuje nad projektem Malewicza i później nad projektem suprematystycznym (z Aleksiejem Borysowem i Iwanem Sokołowskim). Komponuje i gra muzykę filmową (bracia Aleinikov, Savva Kulish, Tatiana Chivikova, Yury Zmorovich itd.) oraz muzykę dla radia i dla TV (ponad 10 filmów). Od 1996 roku Sergiej Letow i Aleksiej Borysow grają podkład muzyczny na żywo do pokazów filmu Friedricha Wielhelma Murnaua Faust - eine deutsche Volkssage, a od 2004 roku - do filmu Metropolis Fritza Langa. Letow napisał muzykę do filmów telewizyjnych Aleksieja Burykina: Nikolai Erdman - zastrzelenie (2004) oraz  Ja, geniusz, Nikolai Glazkov (2008). W roku 2004 zaczął prowadzić cykl wykładów o muzyce nowoczesnej w Instytucie Dziennikarstwa i Kreatywności Literackiej w Moskwie.