W ramach swojej działalności Muzeum gromadzi eksponaty związane z historią miasta i regionu w postaci archiwaliów, ikonografii, wyrobów rzemiosła, zabytków archeologicznych, numizmatyki, sztuki współczesnej i wydawnictw.
Pierwsze obiekty związane z historią Jarosławia zaczęto gromadzić już na początku XX wieku. Po I wojnie Jan Harlender - sekretarz magistratu i późniejszy pierwszy dyrektor Muzeum - postawił sobie za cel utworzenie Muzeum. Jego wielkie zaangażowanie zaowocowało otwarciem placówki 1925 roku, w 550 rocznicę lokalizacji Jarosławia. Muzeum początkowo mieściło się w Ratuszu, a w 1938 roku zostało przeniesione do kamienicy Rynek 5 (kamienica Attavantich) i tam pozostało do końca wojny. W czasie II wojny zbiory były zmagazynowane i nie były udostępnianie. W 1945 roku Muzeum zostało przeniesione do kamienicy Orsettich. Początkowo zajmowało tylko parter, a po remoncie kamienicy ekspozycje zostały rozszerzone na cały budynek.

Jedna z najpiękniejszych kamienic mieszczańskich w Polsce została wybudowana przed 1593 rokiem. Początkowo znajdowała się w zabudowie zwartej, a narożną stała się w 1625 roku, kiedy to spalił się sąsiedni dom i na jego miejscu utworzono uliczkę do wałów (obecnie ulica Trybunalska).
W 1633 roku kamienicę nabył od aptekarza Stanisława Smiszowica kupiec krakowski Wilhelm Orsetti, Włoch z pochodzenia. Mimo, że wymagała remontu, została wyceniona na 11 000 złp. Ta niebagatelna jak na owe czasy kwota wynikała z pozycji handlowej Jarosławia i konieczności zapewnienia sobie przez kupców miejsc na składy towarów w czasie słynnych jarmarków. Z zachowanego w 1632 roku opisu kamienicy wiemy, że na parterze od frontu znajdowały się dwa pomieszczenia (sklepy wierzchnie) przedzielone sienią, w środku izdebka z kuchnią, a z tyłu wielka izba. Na piętrze mieściła się izba z komnatką. Budynek miał trzy murowane piwnice (sklepy spodnie) i dwa chodniki (gruby). Podcień i piwnice pod nim były drewniane. Kamienicę przykrywał dwuszczytowy dach. Obecny swój wygląd - kamienicy w stylu późnego renesansu - zawdzięcza przebudowie dokonanej przez W. Orsettiego. W trakcie owego remontu do pozostawionego prawie bez zmian parteru dobudowano murowany podcień, wymurowano od nowa całe piętro, a dach pogrążony otoczono z dwóch stron attyką. Późniejsze remonty i przebudowy - poza nadbudową w 1903 roku wielkiej izby nie zmieniły wyglądu kamienicy, która do dziś, zgodnie z wyrażoną przed wiekami wolą właścicielki miasta jest prawdziwą ozdobą Jarosławia. Kamienica do II wojny światowej była własnością prywatną a w 1945 roku została przez władze miejskie przekazana na siedzibę Muzeum.